原创 代丝雨 奇点网

*仅供医学专业人士阅读参考

不知道为啥，癌细胞在我心里总有一种彻底疯了十头牛也拉不回来的劲头。但就是这样的坏角色，也有方法教它们重新做胞、立地成佛。

近期，Asgard Therapeutics和隆德大学科研团队在《科学》杂志发文，研究者们开发了一种通过复制缺陷的腺病毒载体递送特定转录因子、将癌细胞原地改造为具有1型常规树突状细胞（cDC1）表型的抗原递呈细胞的方法。这不仅直接消灭了肿瘤的有生力量，还能有效改善实体瘤的抑制性微环境、募集免疫细胞，进一步加速肿瘤的灭亡并建立长期的免疫效果。

这项技术实际上就是Asgard Therapeutics的看板项目AT-108，此前在《科学·免疫学》发表的论文显示，PU.1、IRF8、BATF3（PIB）三种转录因子的组合能够在36种不同癌细胞系中诱导癌细胞转变为cDC1表型，此次发表在《科学》杂志上的成果则证实了AT-108在实验动物体内的直接效果。

癌细胞，改恶向善还不够，你也来给我打工吧！

论文题图

自诱导性多能干细胞诞生，细胞分化就不再是单行道了。我们能够将体细胞逆转回到干细胞状态，自然也能完成不同体细胞之间的转换。

在这方面，科学家们已经成功将胰腺外分泌细胞转化成了胰岛β细胞，将心脏成纤维细胞变成心肌细胞。只要找到合适的转录因子组合，让坏细胞改邪归正，也不是梦话。

今天说的这项研究则更进一步，直接让癌细胞转职学习免疫细胞cDC1，调头枪指旧日队友。

cDC1是树突状细胞的一个罕见亚群，表达高水平的MHC和共刺激因子CD40，主要参与抗原递呈，在维持免疫反应中有重要作用。在肿瘤中，cDC1参与T细胞的募集和激活，对抗肿瘤免疫有至关重要的作用。

此前研究者们就发现，PIB这三种转录因子的组合可以将癌细胞重编程为cDC1样抗原递呈细胞，本次实验则进一步测试了这一策略在体内直接应用的可行性。

研究者分别尝试了给小鼠移植转导了PIB的癌细胞，和给小鼠瘤内注射病毒载体递送的PIB。

实验思路

研究者测试了B16、B2905、YUMM1.7等不同免疫原性的黑色素瘤细胞系，均观察到了小鼠肿瘤消退和中位生存期的显著延长。

AT-108与免疫治疗的联用效果也非常好，特别是对免疫治疗耐药的YUMM1.7小鼠，完全缓解（CR）比例达到了100%。

AT-108可解除免疫治疗耐药

检查小鼠可见，AT-108治疗9天后，即可大幅度改善抑制性肿瘤微环境。研究者观察到了免疫细胞募集、细胞毒性T细胞群体的扩增、调节和衰竭T细胞减少。

研究者还在肿瘤微环境中观察到了三级淋巴结构（TLS）的形成，无疑是意外之喜。此前也有研究发现，三级淋巴结构与免疫治疗预后较好有关。

可见三级淋巴结构形成

AT-108实现了持久的免疫记忆，给小鼠再移植肿瘤，也能够有效避免复发。此外，AT-108还实现了显著的远隔效应，为小鼠建立了全身性的抗肿瘤免疫。

AT-108建立了持久的免疫记忆和远隔效应

目前，Asgard Therapeutics已准备提交临床试验申请，以期测试其在人体中的安全性和有效性。希望我们能早日见证结果。

参考资料：

[1]

本文作者丨代丝雨